Nuevo grupo de fármacos ‘miotrópicos’ en insuficiencia cardiaca

Omecamtiv mecarbil, un miembro del nuevo grupo de fármacos miotrópicos que mejora el rendimiento cardiaco, produce sin riesgo una mejora significativa pero moderada de los episodios de insuficiencia cardiaca o muerte por causas cardiovasculares en un estudio fundamental de pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, por lo que los expertos no están seguros del rol que pudiera desempeñar este fármaco añadido a una lista ya considerable de cuatro grupos de fármacos de primera línea para este trastorno.

“Aún está por investigarse y discutirse dónde encaja omecamtiv mecarbil en “la estrategia global para tratar a pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, comentó el Dr. Paul Heidenreich, comentarista designado para el estudio en el congreso virtual Sesiones Científicas de la American Heart Association.

El tratamiento con omecamtiv mecarbil produjo un resultado positivo para el criterio principal de valoración del estudio, con una reducción absoluta del 2,1% en la tasa combinada de muerte por causas cardiovasculares, primer ingreso por insuficiencia cardiaca o primera consulta urgente por insuficiencia cardiaca en comparación con placebo durante una mediana de seguimiento de casi 22 meses. Esto representó una reducción del riesgo relativo de 8%, informó en el congreso el Dr. John R. Teerlink, que se reparte como un descenso absoluto de 0,6% en la muerte por causas cardiovasculares comparada con el grupo asignado a placebo, una reducción de 0,7% en los ingresos por insuficiencia cardiaca, y un descenso de las consultas externas urgentes por insuficiencia cardiaca de 0,8%. El Dr. Teerlink y sus asociados señalaron en la publicación simultánea de su estudio en The New England Journal of Medicine que este beneficio fue “moderado”.

¿Hay lugar para un quinto fármaco para pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida?

Además del beneficio limitado, otra interrogante planteada por los estudios es cómo el fármaco omecamtiv mecarbil podría funcionar al utilizarlo además de lo que ahora se considera estándar, el tratamiento cuádruple para la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida: un beta-bloqueante, un antagonista del receptor de mineralocorticoides, sacubitril-valsartán (Entresto) y un fármaco del grupo de inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 (SGLT2), específicamente dapagliflozina (Farxiga) o empagliflozina (Jardiance). Durante el periodo en que se llevó a cabo el nuevo estudio de omecamtiv mecarbil (2017-2019), los inhibidores del SGLT2 todavía no se habían establecido como un elemento fundamental del tratamiento estándar de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida y, por tanto, menos del 3% de los pacientes reclutados estaban recibiendo uno de estos fármacos.

Debido a esta brecha de evidencia, omecamtiv mecarbil “no puede ser de manera generalizada un quinto fármaco además del tratamiento estándar,” con base en los nuevos resultados, advirtió el Dr. Heidenreich, cardiólogo y profesor de medicina en la Stanford University School of Medicine (California).

La nueva evidencia sobre la eficacia de omecamtiv mecarbil no es “convincente” cuando se compara con lo que dapagliflozina y empagliflozina demostraron por separado en estudios recientes, o con los inhibidores del SGLT2 que produjeron una reducción de alrededor del 25% en comparación con placebo en el criterio principal de valoración que fue similar al utilizado en el estudio de omecamtiv mecarbil, comentó el Dr. Douglas L. Mann, un médico especializado en insuficiencia cardiaca y profesor de medicina en la Washington University School of Medicine en St. Louis.“ ¿Demostraría omecamtiv mecarbil un beneficio aún con un inhibidor del SGLT2? Eso no se sabe” con base en los datos disponibles, dijo en una entrevista.

Un factor relacionado que podría influir en el uso potencial de omecamtiv mecarbil en la práctica sistemática es que, con cuatro clases de fármacos fundamentales establecidos, añadir un quinto fármaco que sólo estará disponible en una formulación de marca plantea problemas de coste creciente y problemas de cumplimiento, señaló el Dr. Mann. 

Los efectos positivos de omecamtiv mecarbil

Pero además de su resultado positivo en el estudio GALACTIC-HF, el tratamiento con omecamtiv mecarbil demostró otras características atractivas en un estudio en el que se trató a una amplia gama de 4.120 pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida y que incluyó 4.112 pacientes aleatorizados a placebo. Omecamtiv mecarbil tuvo un perfil de tolerabilidad notablemente muy limpio, con tasas de eventos adversos similares a las de los pacientes asignados a placebo en lo que respecta a todos los subtipos de eventos adversos y no produjo descenso de la presión arterial sino de hecho originó un incremento promedio de 2,0 mmHg en la presión arterial sistólica, ningún aumento del potasio, ningún efecto evidente en la función renal y una disminución pequeña pero significativa en la porción N-terminal del propéptido natriurético de tipo B (NT-proBNP) en comparación con placebo.

Esto sumado al nuevo mecanismo de acción de omecamtiv mecarbil ―aumento directo de la función del sarcómero cardíaco al incrementar la unión de la miosina a la actina― indica que se puede añadir sin riesgo omecamtiv mecarbil al tratamiento existente de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida para proporcionar un beneficio singular y creciente.

“Otros fármacos para tratar la insuficiencia cardiaca [como beta-bloqueantes y sacubitril-valsartán] disminuyen la presión arterial, de manera que lo que puede ocurrir es que a los médicos se les acabe el espacio para añadir dosis completas” cuando las presiones de los pacientes descienden demasiado, comentó el Dr. Gregory D. Lewis, jefe de insuficiencia cardiaca en el Massachusetts General Hospital en Boston, Estados Unidos. El Dr. Lewis es el principal investigador de otro estudio sobre omecamtiv mecarbil, METEORIC-HF, en el que se está analizando el posible efecto del fármaco en la capacidad de ejercicio en un ensayo aleatorizado de cerca de 270 pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida.

Si los resultados del estudio METEORIC-HF pudieran confirmar algunos de los resultados de GALACTIC-HF que indican mejoras en la función del paciente, los datos combinados podrían potencialmente dar lugar a la aprobación regulatoria para la comercialización del fármaco en Estados Unidos, señaló el Dr. Lewis. Los resultados de ese estudio se esperan en 2021, dijo en una entrevista.

Los resultados de GALACTIC-HF apuntan a una posible mejora funcional después de 24 semanas en el tratamiento de pacientes que requirieron hospitalización según se determinó mediante el Cuestionario de Miocardiopatía de la Ciudad de Kansas, que mide la calidad de vida. Sin embargo, esta diferencia no cumplió la definición de un efecto significativo especificada de antemano en el estudio.

Otro indicio interesante del beneficio enfocado fue en pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de o por debajo de la mediana de 28% del GALACTIC-HF. En ese subgrupo, el tratamiento con omecamtiv mecarbil  se vinculó a una reducción relativa y significativa de 16% en el criterio principal de valoración en comparación con placebo, aunque no tuvo un efecto significativo en el 50% restante de los pacientes con fracciones de eyección más elevadas. (La fracción de eyección máxima del ventrículo izquierdo como requisito para el reclutamiento fue de 35%). Esta interacción de subgrupo evidente fue estadísticamente significativa, informó el Dr. Teerlink, profesor de medicina en la University of California, San Francisco, y director de Insuficiencia Cardiaca en el San Francisco V.A. Medical Center.

El análisis más detallado de los datos del estudio “esclarecerá mejor qué subgrupos pueden mostrar más beneficio, como los pacientes con una menor fracción de eyección en quienes mejorar la función cardiaca puede desempeñar un papel más importante”, dijo. La idea de que un fármaco que mejora la función del miocito a un nivel molecular pudiera especialmente beneficiar a pacientes con las fracciones de eyección más bajas es “plausible desde el punto de vista biológico,” dijo el Dr. Teerlink.

Este escenario es aceptable, y podría convertir a OM en una especie de fármaco de nicho al menos a corto plazo, dijo el Dr. Mann.

El primer fármaco miotrópico en el mundo 

Posiblemente el aspecto más notable del GALACTIC-HF es que demostró la eficacia, aunque fue moderada, de un nuevo mecanismo de acción que cumple una búsqueda que durante décadas han llevado a cabo los investigadores en el campo de la insuficiencia cardiaca: una forma inocua de mejorar la acción de bomba del corazón.

“Durante años, los profesionales que atienden a pacientes con insuficiencia cardiaca tuvieron dificultades con el tratamiento para mejorar el rendimiento cardiaco, pero invariablemente terminaba en desastre al empeorar las muertes cardiacas,” problemas que dieron lugar a que se abandonaran los primeros fármacos inotrópicos hace más de una generación, señaló el Dr. Mann.

Sin embargo, una estrategia más matizada para los agentes inotrópicos recientemente ha surgido gracias al Dr. Teerlink y sus asociados, misma que se ha basado en la premisa de que los peligros observados hace años se relacionaban con las modulaciones del calcio que ocasionaban. Su nuevo paradigma es que los peligros de estos agentes “calciotrópicos” pueden superarse con diferentes fármacos que intervienen en sus efectos a través de la miosina, los miotrópicos como omecamtiv mecarbil , o los efectos mitocondriales de fármacos miotrópicos. 

El debacle de inotrópicos de la década de 1990 convirtió al nombre de este grupo de fármacos en “una mala palabra que produce temor y aversión en la comunidad especializada en insuficiencia cardiaca,” observó el Dr. Mann. Aunque el término miotrópico aún no se ha generalizado, “si omecamtiv mecarbil comienza a utilizarse en la práctica sistemática, entonces creo que se comenzará a ver el uso del término miotrópico,” predijo.

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